最狠的虐乳钢针真白爱梨在线 提前1个月公布,瑞德西韦美中数据“掐架”!该信谁?市场信了谁?
发布日期:2020-05-21

由NIAID牵头进行临床试验,是在美国启动的第一项评估瑞德西韦治疗新冠病毒的临床试验,于2020年2月21日启动临床试验并于4月19日停止纳入新患者,共纳入1063名患者。尤其值得注意的是,该项临床试验并未采用同情用药、开放标签等研究方法,而是采用更为科学的双盲安慰剂对照临床试验方法。

 吉利德公司的声明中指出,SIMPLE研究表明,在住院治疗的重症患者中,接受10天疗程瑞德西韦治疗与接受5天疗程相比,临床状况得到了相似的改善。两个疗程的治疗组均未发现瑞德西韦有新的安全隐患。

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资料来源:吉利德发布的官方声明

NIAID主任Anthony Fauci博士在新闻发布会上表示,之所以第一时间公布这一结果,是从伦理的角度出发告知接受安慰剂治疗的患者,他们可以接受瑞德西韦的治疗,今后,瑞德西韦有望成为治疗新冠肺炎的标准治疗(standard of care)的一部分。 

值得注意的是,该项临床试验原本计划招募700余名新冠肺炎重症患者,并于试验开始3个月后的4月27日正式揭盲,但事实上该临床试验未入组到计划患者数量便提前终止。

随后,北京时间4月29日凌晨23:00左右,学术期刊《柳叶刀》发布了曹彬和王辰为通讯作者的一篇论文,报道了在武汉10家医院的237名平均年龄65岁的成人患者中进行的抗病毒药物瑞德西韦的试验结果。这是该药物的第一项随机双盲对照试验。试验结果显示,与安慰剂相比,瑞德西韦未能加速新冠疾病重症住院患者的恢复。

而同期发布的第一项SIMPLE试验的初步数据,旨在评估瑞德西韦的5天输注方案与NIAID的试验或其他试验中使用的10天方案是否具有相似的疗效和安全性。

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01 提前1个月披露的美国数据02 中国数据:入组不足是硬伤? 版权声明 -->

爱丁堡大学医学统计学教授、临床研究中心主任John Norrie在《柳叶刀》发表在线评论中国临床试验称,“该试验的双盲、安慰剂对照、多中心、随机的研究设计是很好的,且试验执行情况不错。但试验提前结束,导致研究“支持力度不足(underpowered)最狠的虐乳钢针真白爱梨在线,数据不具有显著的统计学意义最狠的虐乳钢针真白爱梨在线,所以无法得出确切的结论。既不能证实瑞德西韦至少能产生一定的临床效果最狠的虐乳钢针真白爱梨在线,也无法排除瑞德西韦的有效性。”

瑞德西韦临床试验

4月29日一夜,注定是属于瑞德西韦的“不眠之夜”。瑞德西韦的研发者吉利德,瑞德西韦美国双盲安慰剂临床试验的操刀方NIAID,瑞德西韦中国双盲安慰剂临床试验数据的正式发布者《柳叶刀》,或有意或无意选择了这一晚发布消息。三项重要临床试验,结论却背道而驰,互相拉扯。

4月29日21:30前后,吉利德科学连续公布两项临床试验的“积极结果”。吉利德科学首先发表声明称,已经获悉由隶属于美国国立卫生研究院(NIH)的美国过敏和传染病研究所(NIAID)主持的一项临床试验得到了 “积极的数据”。并强调,“该试验已达到其主要终点”。

尽管初步结果积极,但简报仍然强调“有关试验结果更详细的信息,包括更全面的数据,将在之后发布的报告中提供”。而对照吉利德之前公布时间表,经过完整的同行审议的数据结论披露的时间应该是5月下旬。

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对比来看,美国在疫情特殊时期,美国FDA对于无干扰用药的要求是24小时,允许非双盲临床试验、同情用药的临床试验的开展,同时对批准临床试验的数量有所限制,这使得临床试验资源能够更集中推进创新药的上市抗疫。

时间表显示,由隶属于NIH的NIAID牵头进行的双盲安慰剂对照临床试验研究数据预期发布时间为5月下旬。能在预期发布时间前1个月提前披露“积极结果”,该试验的进展无疑是超预期的。

“我们认为这些信息包含对该项临床试验特征不恰当描述(inappropriate characterizations of the study)。由于入组患者不足,该项临床试验已经被提前终止,也因此该项临床试验目前已有的数据不足以(underpowered)得出具有统计意义的结论。就其本身而言,该研究结果是非结论性的,尽管数据的趋势提示了瑞德西韦的潜在受益,尤其是在早期接受治疗的患者中。我们获悉现有的数据已经提交用于经同行评审的发布,近期将会看到这项研究的更详细的信息。” 吉利德首席医学官Merdad Parsey在6天前发布的声明中也说到。 

同一时间,学术期刊《柳叶刀》发布了曹彬和王辰为通讯作者的一篇论文,报道了在武汉10家医院的237名平均年龄65岁的成人患者中进行的抗病毒药物瑞德西韦的试验结果。

北京时间4月29日21:30美股开盘前,吉利德科学紧急停牌,以待公布重要消息。

从多空方对垒的最终结果看,美国数据支持的积极结果相对中国支持的消极结果在股价表现上占据了上风。但由此我们就真的能信美国数据认为瑞德西韦有效吗?中国数据到底有无缺陷又值不值得信?判断前,有很多事实需要厘清。

此前无论WHO官方还是吉利德方面,都强调错误发布的为该论文的草稿,而此次由学术期刊《柳叶刀》无疑是经同行评审的正式版本。试验结果显示,与安慰剂相比,瑞德西韦未能加速新冠疾病重症住院患者的恢复。 

首先,简报强调研究的初步结果显示,接受瑞德西韦治疗患者的康复时间比接受安慰剂组患者快31%(p <0.001)。具体而言,接受瑞德西韦治疗的患者中位恢复时间为11天,而接受安慰剂的患者为15天。此外,瑞德西韦治疗组患者病死率为8%,安慰剂组病死率11.6%(p = 0.059)。

4月15日,美国临床试验数据库网站更新信息显示,在中国进行的瑞德西韦治疗重症新冠肺炎临床试验已经于3月30日终止,最终招募患者仅为237人。

而在对临床试验的阴性结果背后的原因做分析时,曹彬也表示,一个是研究未达到预设的样本量,导致统计把握度不足。目前,中国疫情已经得到良好控制,当前没有符合条件的患者入组,无论是重症患者临床试验还是轻度和中度患者的临床试验,都因此不得不终止。另一个原因是,本项研究除瑞德西韦和安慰剂外,所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中,我国临床医生对该疾病的认识不断深入,疾病诊疗方案不断完善,救治水平也明显提高,这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。

 在6天前,这一临床试验结果预计揭盲问世的时间还是“5月下旬”。4月24日,吉利德科学全球首席医疗官Merdad Parsey针对提前泄露瑞德西韦中国研究数据发表声明,声明同步提及了瑞德西韦正在进行的各项临床试验研究数据预期的发布时间表。

与此同时,吉利德发布声明称,开放标签的 SIMPLE 三期临床试验的顶线结果显示,接受瑞德西韦5天疗程的患者与接受10天瑞德西韦疗程的患者的临床改善相似,两个治疗组都没有发现新的瑞德西韦的安全信号。

其次,简报强调负责监督该临床试验独立的数据安全和监察委员会(DSMB)已经于4月27日对数据进行了评估,并将中期分析结果与研究团队进行了共享。基于这些数据评估,研究人员指出,瑞德西韦在主要的临床终点、病人恢复时间(足以出院或者恢复正常活动的程度)上都优于安慰剂。

NIAID随后在NIH官网上发布简报支持了吉利德科学声明中的结论,简报中提供两条论据支持此结论。

但该论文的作者中日友好医院副院长曹彬在接受采访时表示,虽然本试验的结果无统计学意义,但不意味瑞德西韦失去了研究价值,只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。阴性结果并不等于研究失败,研究者的主要责任就是客观评价一个药物。 

无论瑞德西韦在此项临床试验中“积极的数据”是否被完全证实,但这一“积极的数据”似乎已经给其在美国的上市进程助了“一臂之力”。

但值得注意的是,该结论仍然仅是简报形式呈现的,完整的数据并未呈现,并未经由同行审议,其本质与此前被WHO不小心“泄露”后又被删除的中国数据结论类似,只不过经过了研究者同意发布,其要确证瑞德西韦的疗效,确证数据真正发布时间可能是5月下旬。 

而该声明同时强调,该结论的意义在于部分患者有可能可以接受 5 天的治疗方案,这将显著扩大在瑞德西韦目前的 可供应量内接受治疗的患者数量。但值得注意的是,该项研究是一项开放标签临床试验,相关完整数据并未提交至经同行评审的期刊上发表,声明强调吉利德计划在未来几周完成这一系列动作,这也意味着这些结论目前还是未经检查的。

尽管此论文结果显示,瑞德西韦对抗击新冠无效,但并未对行至盘中的吉利德股价造成打击,其股价最终收涨5.68%,收盘价为83.14美元。

该简报发布之后,据纽约时报报道,FDA正在计划允许瑞德西韦紧急批准上市(emergency-use authorization)。

消息一经披露,吉利德股价反应积极,开盘即涨6.83%,但随后股价的涨势一度收窄,到22:03,股价涨幅进一步收窄至2.08%,也触及当日股价的最低位。

29日晚,提前“泄露”的瑞德西韦中国研究数据在《柳叶刀》正式发表,而在此之前几小时,同为双盲安慰剂对照临床试验的美国数据以“声明 简报”的形式提前露面,比预计发布时间早了近1个月。同为双盲安慰剂对照临床试验,结论却背道而驰,但同在一夜问世。吉利德还同步“补刀”了Simple开放标签研究的“积极结果”。我们该信谁?市场信了谁?

临床入组患者不足提前终止而引发的“诟病“,也启示要在疫情特殊事件在临床试验设计和审批上要更加灵活。有观点指出,中国对瑞德西韦的临床试验设计,严格要求30天无干扰用药,并且严格要求进行双盲试验,这些都借鉴自美国的经验,但在疫情中却阻碍了患者的入组,而在疫情之下对待传染病不能像对癌症一样要求做双盲试验,不人道,也使得找病人变得更加困难。

实际上,大家对这篇论文背后的临床试验并不陌生,6天前因为WHO在其官网对该临床试验结果的提前披露及删稿,一度使得瑞德西韦及吉利德公司陷入风波之中,当日吉利德股价也一度下跌8.35%,至收盘跌幅收至-4.34%。

NIAID主任Anthony Fauci博士在新闻发布会上表示,31%的改善幅度不是很大,但是这是一个重要的概念验证结果。它表示瑞德西韦具有阻断新冠病毒(增殖)的能力。但他仍然谨慎的表示,该研究的结果需要准确的同行审议。

而各方对此临床试验结论诟病的焦点之处,也在于其因为临床试验入组患者不足而提前结束。 

 而在隔日开盘的中国A股市场上,与瑞德西韦相关概念股如博腾股份、海南海药、永太科技等也迎来涨势,博腾股份早盘逼近涨停最终收盘涨5.73%,海南海药开盘涨近9%,但最终收涨4.14%,永太科技收盘涨9.03%。

原标题:不一样的午餐肉手抓饼,5分钟搞定!懒人最爱

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